深圳子科生物報(bào)道：國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究組的最新研究成果“Haloperidol bound D2 dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands”。

研究通過(guò)解析多巴胺D2受體與典型抗精神病藥物haloperidol復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特存在于此復(fù)合物結(jié)構(gòu)中的藥物結(jié)合口袋SEBP，進(jìn)一步研究確定了決定多巴胺D2受體配體選擇性以及功能選擇性的F1103.28關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，最后以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)得到了多巴胺D2受體選擇性配體。選擇性配體的發(fā)掘不僅有助于研究多巴胺D2受體在體內(nèi)以及疾病中的功能；而且在進(jìn)一步的相關(guān)疾病治療中，有助于避免傳統(tǒng)藥物脫靶而產(chǎn)生的副作用。
 
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類存在于細(xì)胞膜表面的包含七個(gè)跨膜區(qū)域的膜蛋白受體，是制藥行業(yè)中研究最深入的藥物靶標(biāo)，迄今為止，約有34％的美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物是通過(guò)它們起作用的。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，腦內(nèi)多巴胺受體被分為D1類和D2類，其中D1類受體包括D1和D5亞型，D2類受體包括D2、D3和D4亞型。多巴胺D2受體是神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)中公認(rèn)的重要藥物靶標(biāo)。盡管對(duì)多巴胺D2受體的研究已持續(xù)進(jìn)行了30多年，但截止文章發(fā)表前，沒(méi)有真正的選擇性多巴胺D2受體的配體可以作為研究受體功能的探針。主要原因之一是多巴胺D2類受體D2、D3和D4之間的配體結(jié)合口袋十分相似。
 
在本項(xiàng)研究中，研究人員利用X-射線晶體衍射技術(shù)成功解析了多巴胺D2受體與典型抗精神病藥物haloperidol復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。D2/haloperidol晶體結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)區(qū)別于D3和D4受體的獨(dú)特藥物結(jié)合口袋--SEBP，其中，構(gòu)成SEBP的F1103.28氨基酸位點(diǎn)不僅決定了多巴胺D2受體的選擇性識(shí)別而且與多巴胺D2受體的激活密切相關(guān)。

與此同時(shí)，已有研究表明配體與受體結(jié)合的正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)OBP也與受體的激活密切相關(guān)。因而，配體與受體結(jié)合的SEBP口袋和OBP口袋共同決定了多巴胺D2受體的激活，基于SEBP和OBP的結(jié)構(gòu)信息，兩個(gè)多巴胺D2受體的選擇性配體O4SE6和O8LE6被設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)，它們僅對(duì)多巴胺D2受體具有激活作用，是一類多巴胺D2受體選擇性的激動(dòng)劑。本項(xiàng)工作的研究結(jié)果闡明了多巴胺D2受體發(fā)揮選擇性的分子機(jī)制并以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向開(kāi)發(fā)出多巴胺D2受體的選擇性配體，基于結(jié)構(gòu)與功能的篩選會(huì)加速選擇性配體的發(fā)現(xiàn)以區(qū)分目前仍是藥物靶標(biāo)的極其相似的受體。

Haloperidol bound D2 dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands