子科生物報(bào)道：體細(xì)胞核移植技術(shù)（Somatic cell nuclear transfer，SCNT）可以在體外高效的把終末分化的體細(xì)胞的細(xì)胞核重編程為全能性狀態(tài)。然而核移植胚胎的發(fā)育能力明顯低于正常胚胎的發(fā)育能力，提示這其中可能有表觀遺傳記憶重編程的缺陷。核移植胚胎發(fā)育過(guò)程伴隨著劇烈的染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)的重編程。由于細(xì)胞數(shù)量和實(shí)驗(yàn)手段的限制，此過(guò)程的染色體三維結(jié)構(gòu)的高分辨率的動(dòng)態(tài)變化之前一直研究甚少。另外，頡偉實(shí)驗(yàn)室與其他實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，早期胚胎中染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)如拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（Topologically associating domain, TAD）等發(fā)生異常松散，并且該現(xiàn)象在進(jìn)化中高度保守（果蠅、魚(yú)、小鼠和人類(lèi)），然而其功能和機(jī)制一直是未解之謎。

清華大學(xué)頡偉研究組與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)科動(dòng)醫(yī)學(xué)院苗義良研究組合作在《分子細(xì)胞》雜志（Molecular Cell）發(fā)表了題為“關(guān)于體細(xì)胞核移植過(guò)程中染色體三維結(jié)構(gòu)的分析揭示了黏連蛋白在抑制初級(jí)合子基因激活中的作用”（Analysis of genome architecture during SCNT reveals a role of cohesin in impeding minor ZGA）的研究論文，報(bào)道了體細(xì)胞核移植過(guò)程中染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)經(jīng)歷多步重編程過(guò)程，并且首次發(fā)現(xiàn)黏連蛋白（cohesin）可以抑制初級(jí)合子基因激活（minor ZGA）相關(guān)基因的表達(dá)。

在這一工作中，研究人員利用sisHi-C技術(shù)，系統(tǒng)檢測(cè)了在SCNT各個(gè)時(shí)期以及其后胚胎發(fā)育過(guò)程中染色體結(jié)構(gòu)，并和正常受精的胚胎發(fā)育進(jìn)行了對(duì)比。研究者發(fā)現(xiàn)，SCNT胚胎發(fā)育體系中，這種進(jìn)化保守的染色體松散也會(huì)發(fā)生，提示不管染色質(zhì)的來(lái)源如何，卵細(xì)胞質(zhì)都可以將其轉(zhuǎn)化為一個(gè)更加松散的狀態(tài)。具體來(lái)說(shuō)，在SCNT過(guò)程中，體細(xì)胞的細(xì)胞核在移植后會(huì)首先進(jìn)入一個(gè)類(lèi)有絲分裂的狀態(tài)。與正常受精早期胚胎中TAD在1細(xì)胞大幅度松散不同，SCNT胚胎在1細(xì)胞階段具有清晰的TAD結(jié)構(gòu)，但在2細(xì)胞階段仍然出現(xiàn)了松散的TAD結(jié)構(gòu)，之后TAD又逐漸增強(qiáng)。

從另一個(gè)維度，染色質(zhì)區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）在SCNT的1細(xì)胞時(shí)期非常弱，然而之后會(huì)逐漸增強(qiáng)。在SCNT胚胎發(fā)育的8細(xì)胞時(shí)期之前，SCNT染色體三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)與受精胚胎基本類(lèi)似。

同時(shí)，研究人員意外發(fā)現(xiàn)，在多能性干細(xì)胞和終端分化的細(xì)胞中敲除對(duì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域的建立具有核心功能的黏連蛋白(cohesin)，不僅能夠消除TAD，而且能夠激活初級(jí)合子基因激活基因（minor ZGA），包括Zscan4等重要基因。這些基因在正常胚胎發(fā)育過(guò)程中通常先于絕大部分基因被激活，并對(duì)早期胚胎發(fā)育有重要功能，參與基因組穩(wěn)定性，端粒延長(zhǎng)等功能。然而在SCNT胚胎這些基因不能正常表達(dá)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在供體細(xì)胞中提前去除黏連蛋白，可以激活minor ZGA相關(guān)基因并顯著提高SCNT的囊胚發(fā)育成功率。

綜上所述，這一工作揭示了染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)在體細(xì)胞核移植中的重編程過(guò)程，并且發(fā)現(xiàn)了黏連蛋白具有形成TAD和抑制minor ZGA基因的雙重功能，為研究早期胚胎發(fā)育過(guò)程中獨(dú)特的松散染色質(zhì)的功能和機(jī)制提供了重要線索。

原文標(biāo)題：

Analysis of genome architecture during SCNT reveals a role of cohesin in impeding minor ZGA