子科生物報(bào)道：鈣敏感受體（CaSR）屬于C家族的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），可以感知細(xì)胞外Ca2+濃度的細(xì)微變化。CaSR的異常表達(dá)和受體活性改變將導(dǎo)致許多疾病，例如I型家族性低尿鈣性高血鈣癥（FHH1），新生兒嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（NSHPT），I型常染色體顯性遺傳性低鈣血癥（ADH1）和哮喘等。

2021年6月4日，南開大學(xué)楊雪/沈月全團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上發(fā)表了題為Structural basis for activation and allosteric modulation of full-length calcium-sensing receptor的文章，該研究運(yùn)用冷凍電鏡的方法解析了四種不同條件下(激活態(tài)、負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)態(tài)、正變構(gòu)調(diào)節(jié)態(tài)以及失活態(tài))的全長CaSR的結(jié)構(gòu)。

結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)，失活態(tài)的CaSR處于開放狀態(tài)，Ca2+和色氨酸可以與CaSR的捕蠅草結(jié)構(gòu)域（VFT）結(jié)合，從而引起VFT結(jié)構(gòu)域關(guān)閉并進(jìn)一步誘導(dǎo)CaSR的半胱氨酸富集區(qū)（CR）和七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域（7TMD）彼此靠近，從而激活全長的CaSR分子。

負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑藥物可以繼續(xù)結(jié)合激活態(tài)的7TMD，誘導(dǎo)出不同的7TMD結(jié)構(gòu)域界面相互作用的新模式。正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑藥物結(jié)合激活態(tài)的7TMD后，繼續(xù)保持相似的7TMD結(jié)構(gòu)域界面。

在全長ggCaSR-active的高分辨率結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，他們將屬于五種臨床疾病的305個(gè)錯(cuò)義突變定位到結(jié)構(gòu)中，創(chuàng)建了疾病突變位點(diǎn)的熱點(diǎn)圖。相關(guān)疾病的藥物開發(fā)和治療提供指導(dǎo)。

南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的楊雪副研究員和沈月全教授為本文的共同通訊作者，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生溫天蕾為本文的第一作者。該工作冷凍電鏡數(shù)據(jù)采集于浙江大學(xué)冷凍電鏡中心。