子科生物報道：?突觸是神經元信號傳遞的關鍵結構，由信號輸出的突觸前膜和信號輸入的突觸后膜組成。突觸前膜蘊含大量包裹了神經遞質的突觸囊泡，這些囊泡聚集在突觸前膜的活性區(qū)，一旦動作電位到達突觸前膜，停泊在活性區(qū)的突觸囊泡與細胞質膜融合，神經遞質釋放到突觸間隙，并被突觸后膜受體捕獲，從而實現信息的傳遞。UNC-104/KIF1A是驅動蛋白kinesin-3家族的創(chuàng)始成員，負責將突觸囊泡及突觸囊泡前體從胞體運輸至突觸前膜區(qū)域，最早是通過秀麗隱桿線蟲突變體遺傳篩選被鑒定出來的。體外純化的UNC-104/KIF1A可沿微管向微管正端行進，但動力很低，速度很慢，因此科學家推測KIF1A以抑制和激活兩種狀態(tài)存在。然而，UNC-104/KIF1A在細胞內究竟如何激活，其自抑制狀態(tài)如何打破，并不清楚。 

　　本研究綜合利用遺傳篩選、基因突變定點編輯、突觸囊泡運動軌跡追蹤、內源UNC-104/KIF1A蛋白動態(tài)檢測、體外純化蛋白生化活性分析、晶體結構解析等技術手段，揭示UNC-104/KIF1A的motor domain和CC1結構域通過分子內結合抑制UNC-104/KIF1A活性的調控機制。當motor domain與CC1結構域結合的關鍵位點發(fā)生突變時，突觸囊泡正向運輸加強，活化形式UNC-104/KIF1A蛋白增加。野生型UNC-104/KIF1A定位于胞體，傾向于活化狀態(tài)的突變形式UNC-104/KIF1A累積在神經元軸突或軸突末端。晶體結構解析也表明motor domain與CC1結合的解除導致UNC-104/KIFA二聚體的形成。人類KIF1A驅動蛋白發(fā)生突變引起不同的神經功能障礙，包括30型遺傳性痙攣截癱和Ⅱ型遺傳性感覺自主神經病等等。值得一提的是，KIF1A絕大多數與疾病相關的突變位于motor domain，以往研究認為這些疾病相關突變可能都是KIF1A功能缺失突變，是突觸囊泡不能運輸至正確位置導致。我們的研究提示motor domain的一些突變其實可導致活性形式的UNC-104/KIF1A增加，這為相關疾病發(fā)病機理的解析提供了新的線索，為相關疾病治療提供了新的方向。 

圖：UNC-104/KIF1A驅動蛋白活化機制 

　　該項研究成果于2021年11月29日在PLoS Genetics在線發(fā)表(DOI:10.1371/journal.pgen.1009940)，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所丁梅研究組博士生叢德滋、中國科學院生物物理研究所馮巍研究組副研究員任錦啟為本文的共同第一作者，馮巍研究員與丁梅研究員為共同通訊作者。該研究工作由國家自然科學基金委、科技部、中國科學院資助，并得到上海同步輻射光源和中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所影像平臺的大力支持。