子科生物報道：先天性心臟?。–HD）是胎兒心臟血管發(fā)育異常導(dǎo)致的心血管畸形。心內(nèi)膜墊（EC）是心臟發(fā)育過程中短暫存在的過渡結(jié)構(gòu)，僅出現(xiàn)在胚胎心臟房室管及流出道兩個部位，后期分別發(fā)育為房室及流出道的間隔和瓣膜。心內(nèi)膜墊的發(fā)育對四腔心臟的分隔和心臟瓣膜的形成至關(guān)重要。心臟間隔或者瓣膜的缺損會導(dǎo)致CHD。研究發(fā)現(xiàn)許多基因在心臟內(nèi)膜墊的發(fā)育中發(fā)揮了重要作用，如TGF-β，Wnt, VEGF等，這些細胞因子誘導(dǎo)心內(nèi)膜墊區(qū)內(nèi)皮細胞去極化，削弱細胞間的連接，導(dǎo)致間充質(zhì)細胞（MSCs）向心肌遷移，而遷移和增殖的MSCs有助于EC的形成，上述過程被稱為內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）。EndMT對EC發(fā)育的影響在某種程度上得到了闡明，但是鑒于CHD發(fā)生的復(fù)雜性，其具體的分子機制仍有待探索。

　　2022年1月28日，中科院生物物理研究所姬廣聚課題組在《Cell Proliferation》在線發(fā)表了題為"ERp44 is required for endocardial cushion development by regulating VEGFA secretion in myocardium"的研究成果。該研究系統(tǒng)的闡明了ERp44的敲除減少了VEGFA的成熟和分泌，從而提前終止EndMT并導(dǎo)致EC發(fā)育不良。

　　ERp44是一種受pH調(diào)控的分子伴侶蛋白，屬于二硫鍵異構(gòu)酶家族。它不僅能調(diào)控蛋白的成熟和分泌，還參與了調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣及氧化還原穩(wěn)態(tài)。我們的研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白ERp44在心臟內(nèi)膜墊發(fā)育過程中的重要作用。通過構(gòu)建全身以及心臟特異性敲除ERp44小鼠，我們發(fā)現(xiàn)ERp44敲除小鼠與同窩對照小鼠相比，體型小、體重輕且大多數(shù)死于斷奶前。同時還觀察到EC發(fā)育起始階段內(nèi)皮向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙且內(nèi)膜墊細胞增殖減少，相應(yīng)的敲除鼠心臟房間隔和房室隔發(fā)生缺損，心臟瓣膜形態(tài)異常。研究還發(fā)現(xiàn)ERp44通過其活性位點C29和VEGFA直接相互作用并促進VEGFA的成熟和分泌。過少的成熟VEGFA直接引起EndMT異常并造成EC發(fā)育不良。這項研究為EC發(fā)育異常引起的CHD提供了新的理論基礎(chǔ)，為先天性心臟病的診斷及防治提供新的潛在靶點。

ERp44通過影響心肌細胞VEGF的成熟和分泌調(diào)控EndMT過程

　　生物物理研究所姬廣聚研究員和北京空軍總醫(yī)院激光醫(yī)學中心主任蔡宏教授為該論文的共同通訊作者。中科院生物物理研究所畢友坤博士和楊智廣博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、空軍醫(yī)科大學首批臨床研究等項目的資助。