子科生物報道：2022年3月9日，中科院生物物理所閻錫蘊院士課題組在《Advanced Science》雜志發(fā)表了題為" CD146 Associates with Gp130 to Control a Macrophage Pro-inflammatory Program That Regulates the Metabolic Response to Obesity "的文章，首次報道了CD146分子在肥胖相關(guān)脂肪組織巨噬細胞促炎性極化中的作用，為肥胖引起的代謝綜合征提供了新的治療策略 。

　　肥胖及其相關(guān)合并癥、2 型糖尿病和心血管疾病是威脅生命的慢性疾病。大量證據(jù)表明，慢性炎癥在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗等病理狀況中具有因果作用。脂肪組織巨噬細胞 (ATM) 在機體瘦的狀態(tài)下約占脂肪基質(zhì)部分 (SVF) 的 5%，在肥胖期間則高達 50%，被公認為肥胖炎癥的關(guān)鍵貢獻者。巨噬細胞通常被歸類為促炎細胞 (M1 細胞) 或抗炎細胞(M2細胞)。在肥胖過程中，巨噬細胞傾向于M1-極化，促進脂肪組織的炎癥進展，導致全身性胰島素抵抗；而逆轉(zhuǎn)M1向M2極化則與較少的炎癥、較低的體重、改善的胰島素敏感性和白色脂肪褐變有關(guān)。

　　課題組前期發(fā)表在2017年Cell Research 雜志上的文章首次報道了CD146分子在動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞泡沫樣細胞上的功能及機制，提示了CD146與巨噬細胞的促炎性極化有關(guān)。為了進一步研究CD146是否調(diào)控巨噬細胞經(jīng)典的M1及M2 型別轉(zhuǎn)化，課題組采用了高脂誘導的肥胖模型研究CD146分子在脂肪組織巨噬細胞中的功能及機制。

　　本研究發(fā)現(xiàn)，CD146⁺ 巨噬細胞在肥胖脂肪組織中大量累積，并與體重增加、全身炎癥和肥胖引起的胰島素抵抗正相關(guān)。敲除巨噬細胞 CD146 基因或靶向 CD146 的抗體可減輕肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝功能障礙。進一步的機制研究表明，巨噬細胞 CD146 與IL-6 細胞因子家族的受體信號復合物的共同亞基-糖蛋白 130 (Gp130) 相互作用。 CD146/Gp130 的相互作用一方面競爭性抑制IL-6誘導的STAT3信號活化（M2極化相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子），另一方面激活 JNK 信號，上調(diào)表達M1相關(guān)炎癥因子及SOCS3-強大的 STAT3信號抑制劑，雙管齊下，促進 ATM 的促炎極化?？?CD146 抗體破壞CD146/Gp130的相互作用，解除對IL-6信號的雙重抑制，使 ATM 轉(zhuǎn)向抗炎極化，從而減輕肥胖引起的慢性炎癥和代謝功能障礙。因此，本研究不但闡明了高脂環(huán)境下的巨噬細胞極化機制，并且為肥胖相關(guān)代謝綜合征的治療提供了新的治療靶標。

圖1. CD146促進巨噬細胞極化的機制

　　中國科學院生物物理研究所閻錫蘊課題組副研究員段紅霞及閻錫蘊院士為本文的共同通訊作者，閻錫蘊課題組副研究員段紅霞及博士研究生景林為并列第一作者。該研究得到北京市自然科學基金、國家自然科學基金和中科院青促會的經(jīng)費支持。